12月1至3日，在2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO Asia)上，齐鲁制药以壁报形式报告了1类新药艾帕洛利单抗(QL1604)单药治疗不可切除或转移性dMMR/MSI-H实体瘤的单臂、II期关键临床研究最新结果。主要研究者为复旦大学附属肿瘤医院郭伟剑教授和四川大学华西医院毕锋教授。

　　艾帕洛利单抗是一种与PD-1结合的高选择性人源化单克隆抗体。研究结果显示，艾帕洛利单抗单药治疗不可切除或转移性dMMR/MSI-H实体瘤具有良好的疗效，独立影像评估委员会(IRRC)评估的全人群客观缓解率(ORR)为45.8%(95%CI， 36.7-55.2)，超过预设主要研究终点。

　　一、 研究背景

　　DNA错配修复缺陷(dMMR)或高度微卫星不稳定(MSI-H)是实体瘤的独特表型[1]。DNA复制过程中，微卫星序列最易发生错配，需要进行错配修复，dMMR可导致移码突变，引起微卫星不稳定(MSI)。dMMR/MSI-H实体瘤对免疫检查点抑制剂治疗反应良好，程序性死亡受体-1(PD-1)或程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂治疗dMMR/MSI-H实体瘤具有较高的客观缓解率(ORR)，并且缓解持续时间长[2-3]。

　　艾帕洛利单抗治疗晚期实体瘤的I期研究表现出良好的安全性和抗肿瘤活性，在接受艾帕洛利单抗0.3-3 mg/kg Q3W的所有患者中，ORR达到20%[4]。本关键研究旨在评估艾帕洛利单抗单药治疗不可切除或转移性dMMR/MSI-H实体瘤的疗效和安全性。

　　二、 研究设计和方法

　　本研究为单臂、II期关键临床研究，纳入不可切除或转移性经组织病理学或细胞学确认的dMMR/MSI-H实体瘤患者，接受艾帕洛利单抗单药治疗，给药方案为200mg固定剂量(如果受试者体重<40kg，给药剂量为3mg/kg)，静脉滴注，每3周给药1次。患者接受艾帕洛利单抗治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、开始新的抗肿瘤治疗、死亡、撤回知情同意等原因，最长治疗时间不超过2年。治疗结束后，对患者进行生存随访。研究的主要终点为IRRC根据实体肿瘤疗效评价标准(1.1版)评估的ORR。研究设计如下图所示。

　　三、 研究结果

　　从2020年6月至2023年1月，研究共纳入120例dMMR/MSI-H实体瘤患者，其中结直肠癌患者80例(66.7%)，胃癌患者18例(15.0%)，其它实体瘤患者22例(18.3%);97.5%的患者在入组时疾病分期为IV期，中位治疗线数为2.0(范围，0–6)。

　　在疗效方面，截至2023年7月20日，中位随访时间为13.6个月，有11例患者达到完全缓解(CR)，44例患者达到部分缓解(PR)，ORR为45.8%(95% CI: 36.7%–55.2%)，疾病控制率(DCR)为77.5%(95% CI: 69.0%–84.6%)。在结直肠癌患者中，ORR和DCR分别为42.5%(95% CI: 31.5%–54.1%)和77.5%(95% CI: 31.5%–54.1%)。中位缓解持续时间(DoR)尚未达到，6个月和12个月DoR率分别为100%和97.4%;中位无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)未达到。缓解患者的靶病灶最佳变化情况如下图所示。

　　四、 小结

　　艾帕洛利单抗单药治疗不可切除或转移性dMMR/MSI-H实体瘤具有良好的疗效和安全性。齐鲁制药艾帕洛利单抗上市申请已于今年9月获得CDE受理。

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